Enfermedades metabólicas hereditarias (EMH)

Las enfermedades metabólicas hereditarias  (EMH) se engloban dentro de las enfermedades genéticas raras con peligro de muerte y/o invalidez crónica. Pertenecen a un subgrupo de enfermedades raras con una prevalencia menor de 5 casos cada 10.000 habitantes (1 cada 2000).

Individualmente presentan una incidencia baja, sin embargo, en conjunto presentan una incidencia de 1 cada 2500.

Están generadas por deficiencias en las enzimas que participan en determinadas rutas metabólicas, generando serios problemas, frecuentemente, en diferentes sistemas anatómicos. En un 70% de las patologías suelen estar afectado el sistema nervioso central.

Un poco de historia…

En 1908, Garrod observó que la orina de un grupo de ratones enfermo de alcaptonuria era de un color negruzco. Al analizar la orina pudo comprobar que presentaba altos niveles de ácido homogentísico, sustancia que en contacto con el aire ennegrecía la orina. Concluyó que el ácido homogentísico del ratón enfermo era incapaz de transformarse en ácido maleilacetoacético, por lo que aumentaba y era liberado por la orina, por lo que debía fallar la enzima responsable de realizar dicha transformación química…  Además estudió la alcaptonuria como primer ejemplo de enfermedad humana con un patrón de transmisión hereditario.

En 1949, Pauling observó que en los glóbulos rojos de enfermos con anemia falciforme, la hemoglobina migraba de forma diferente por electroforesis respecto a la hemoglobina de los glóbulos rojos de individuos no enfermos. En 1956, Igram secuenció la hemoglobina de individuos enfermos y de individuos no enfermos, y observó que eran diferentes en tan sólo un aminoácido, había un cambio de una valina por un glutamato… por lo que ese cambio debía ser responsable de generar el fenotipo de enfermedad…

En 1969, Víctor McKusick anunciaba que los factores genéticos estaban implicados en enfermedad…

Así, se concluyó que las enfermedades metabólicas hereditarias son enfermedades monogénicas o mendelianas mayoritariamente autosómicas recesivas.

Algunas enfermedades metabólicas hereditarias son:

-Autosómica dominante: hipercolesterolemia familiar, enfermedad de Huntington, síndrome de Marfan…

-Autosómica recesiva: acidemia metilmalónica, fenilcetonuria, enfermedad de Tay-Sachs, fibrosis quística, galactosemia…

-Ligadas al cromosoma X: adrenoleucodistrofia, distrofia muscular de Duchenne, síndrome de Hunter, síndrome de Lesch-Nyhan…

Las EMH suponen una manifestación clínica provocada por una alteración normal de un flujo metabólico. Así, la enfermedad es debida a la inhabilidad de la célula para romper un determinado metabolito (que alcanza niveles tóxicos) y/o no puede generar un sustrato necesario para las funciones celulares normales.

El flujo de una ruta metabólica depende de 4 factores interrelacionados: la información genética, la transcripción, la traducción y el ambiente. Realmente supone un equilibrio dinámico que asegure el mantenimiento de las concentraciones adecuadas de metabolitos para el sistema biológico.

Clasificación:

-Categoría 1: patologías que afectan  a un solo sistema anatómico. En general con síntomas muy uniformes.

-Categoría 2: patologías que afectan a más de un sistema anatómico. Son de naturaleza muy variada, tienen multitud de síntomas y a menudo implican al SNC. A su vez, existen diferentes tipos:

Tipo 1: afectan a la síntesis y/o catabolismo de moléculas complejas. No dependen de la dieta. Presentan síntomas permanentes, y progresivos. Suelen presentar dismorfías. Por ejemplo: defectos en la glicosilación de proteínas.

Tipo 2: afectan al metabolismo intermediario que provocan intoxicación aguda o progresiva por acumulación de compuestos tóxicos. Los síntomas suelen ser comunes, incluyen intervalos libres de síntomas. Por ejemplo: acidurias orgánicas.

Tipo 3: afectan al metabolismo energético. Suelen presentar síntomas comunes de hipoglucemia, hipotonía, miopatía y cardiomiopatía. Por ejemplo: defectos de la β-oxidación de ácidos grasos.

Para el diagnóstico de este grupo de enfermedades, existe un diagnóstico precoz o preventivo y un diagnóstico selectivo, que incluyen perfil metabólico, diagnóstico enzimático y diagnóstico genético. Los cinco niveles de diagnóstico de las EMH son:

Nivel I: historia familiar y sintomatología clínica.

Nivel II: pruebas bioquímicas y clínicas.

Nivel III: cuantificación de metabolitos específicos.

Nivel IV: confirmación del defecto enzimático.

Nivel V: análisis genómico: medicina molecular.

Las terapias más frecuentes de las EMHs son el tratamiento dietético, con la administración o restricción del sustrato. También se desarrollan trasplantes de órganos. Actualmente se está investigando la terapia enzimática o el suplemento del cofactor.