Estructura-función: plegamiento de las proteínas

Las proteínas son macromoléculas biológicas fundamentales, cuyas unidades estructurales son los aminoácidos (aa), formados por un  carbono alpha, un grupo funcional amino y otro carboxilo (amino-ácidos) y un grupo funcional R o cadena lateral de naturaleza variada. Existen un total de 20 aminoácidos proteicos diferentes. La enorme variabilidad proteica hay que buscarla por lo tanto no en sus componentes básicos, sino en la secuencia en que tales aminoácidos se unen para conformar la proteína. Además las proteínas son capaces de unirse a otros compuestos, formando moléculas complejas.

La importancia de estos compuestos radica en que son los responsables de la mayor parte de las estructuras y  de las acciones vitales (reacciones químicas, movimiento, transporte, etc.) de los organismos.

La diversidad de funciones de las proteínas depende de su estructura, y ésta, depende de la secuencia de aminoácidos. Para estudiar su estructura se consideran tradicionalmente diversos niveles de organización: la estructura primaria (secuencia de aminoácidos de una cadena polipeptídica), la estructura secundaria (las diferentes disposiciones espaciales que puede adquirir la cadena polipeptídica), la estructura terciaria (los diferentes giros y plegamientos que puede sufrir las cadena polipeptídica estabilizada por su estructura secundaria) y la estructura cuaternaria (cuando las proteínas constan de 2 o más cadenas polipeptídicas que se unen entre sí, formando una estructura más compleja).

La secuencia de aminoácidos de una proteína está determinada en la secuencia de bases nitrogenadas del DNA, que se transcribe a RNA y que finalmente se traduce en los ribosomas (dogma central de la biología molecular), donde se ensamblan los aminoácidos formando las cadenas polipeptídicas (de acuerdo al código genético). Según se van sintetizando la cadena polipeptídica, la estructura se va plegando. Dado que la función depende de la estructura de la proteína, hay que considerar que el plegamiento es esencial; y que la proteína se pliega, bajo las leyes de la termoquímica, ya que el estado plegado debe ser más estable que el desplegado.

Para plegar la estructura, los aa internos de las cadenas polipeptídicas, reaccionan entre ellos de acuerdo a la naturaleza de sus grupos funcionales, en la orientación y la distancia adecuada, formando puentes de hidrógenos, uniones covalentes… Pero ¿qué hace que el estado plegado sea más estable que el desplegado?

En primer lugar hay que considerar que las proteínas se sintetizan en un medio acuoso. El agua interacciona con los aminoácidos por tanto hay que considerarlos en el análisis cualitativo termoquímico del plegamiento y además que la temperatura fisiológica generalmente es constante. Dado que la termoquímica se ocupa de los estados inicial y final (desplegado y plegado), consideramos U el estado inicial desplegado y N el estado final plegado; y por tanto con respecto al estado U:

ΔH_{U agua}: es en principio despreciable.

ΔH_{U proteína}: aumentan las interacciones entálpicas del estado plegado entre aa dentro de la proteína (aunque esto supone en muchas ocasiones la pérdida de interacciones entálpicas con el agua respecto al estado desplegado), pero aparecen interacciones no covalentes: fuerzas de van der Waals, interacciones electrostáticas y puentes de hidrógeno, e interacciones covalentes: como los puentes disulfuro, y así aumenta la estabilidad. ΔH_{U proteína} <0

ΔS_{U agua}: aumenta el efecto hidrofóbico, los grupos apolares se ocultan del agua (interior de la proteína) y los polares se disponen externamente, se minimiza la superficie de contacto y por tanto hay menos moléculas de agua inmovilizadas, aumentando la entropía del agua respecto al estado desplegado, y por tanto, la estabilidad. -TΔS_{U agua} <0

ΔS_{U proteína}: la proteína plegada es más rígida que la desplegada, y por tanto se reduce la entropía conformacional (menos conformaciones posibles), se pierde estabilidad conformacional de las proteínas. -TΔS_{U proteína}>0

Teniendo en cuenta todos estos valores termoquímicos, y sabiendo que para que la estructura plegada se pliegue el incremento de la energía libre total de las proteína plegada debe ser negativo (ΔG<0, ΔG=ΔH-TΔS), se debe cumplir que el sumatorio energético de las interacciones entálpicas internas, el efecto hidrofóbico y le entropía conformacional generen que el balance de energía libre de la estructura plegada sea negativo.

Tradicionalmente se han considerado cuatro modelos básicos de plegamiento proteíco: modelo de rompecabezas, de armazón, de nucleación y de colapso hidrófobo; y todos ellos se deben basar en las normas termoquímicas de plegamiento.

Sin esta estructura plegada y estable, las proteínas son incapaces de realizar su función, y todo ello, evolutivamente, la naturaleza lo ha conseguido por ensayo y error, no existe diseño inteligente en estas complejas estructuras, es decir la necesidad no generó la función, sino que la aparición (por selección natural) de una estructura proteica, generó una función que era capaz de adaptar una respuesta ante una necesidad… así es la evolución.

Nosotros podemos (conociendo la secuencia, las reglas de plegamiento, la estructura y función) estudiar las proteínas, y conocer qué secuencia genera una determinada función. Con ello la ingeniería de proteínas, intenta sintetizar proteínas que respondan ante una necesidad, pero no mediante ensayo y error como la naturaleza, sino por diseño inteligente… para ello es esencial conocer las reglas que rigen el plegamiento y por tanto la función.

Con los conocimientos actuales estamos lejos de poder sintetizar proteínas que respondan ante una necesidad; pero sabemos que las aplicaciones de esta tecnología, son infinitas, desde nuevas enzimas de aplicación industrial, hasta nuevos elementos de construcción, pasando por las herramientas de terapia génica…