Los Papillomavirus y Polyomavirus son dos géneros de virus con dsDNA, sin envuelta lipídica y con simetría icosaédrica en su cápside, que se caracterizan porque a las células que infectan les induce proliferación, provocando la formación de tumores (“oma”, tumor). Los Papillomavirus están implicados en la producción de las típicas verrugas virales (tumores benignos), y en la producción de tumores como el carcinoma de cuello de útero. En humanos, los Polyomavirus pueden producir trastornos en el tracto urinario, y puede producir una desmielinización fatal del Sistema Nervioso Central (como el denominado JCPyV), así como tumores en enfermos inmunosuprimidos.
Un tumor es un problema del ciclo celular. Las células regulan su división mediante estrictos controles moleculares, llamados puntos de control o checkpoints, en los cuales se aseguran de que el ambiente es favorable para proliferar, comprueban si todo el DNA esté duplicado y si los pares de cromosomas están correctamente enfrentados en metafase durante la mitosis. Cuando las células proliferan sin control algo ha fallado en el ciclo celular y sus controles. Dado que los virus necesitan a las células huésped para poder dividirse y formar nuevos virus, parece evidente que es una buena estrategia evolutiva la inducción de proliferación y síntesis de más células huésped, a la vez que se generan más copias de los virus.
Las células que no se están dividiendo, decimos que están en fase quiescente o G0. Cuando una célula comienza a dividirse, entra en el ciclo celular, que dividimos en varias fases consecutivas G1, S, G2 (interfase) y M. Durante G1, la célula aumenta considerablemente de tamaño, debido a que sintetiza nuevos componentes como proteínas y RNA, para las células hijas. Posteriormente, entra en fase S o de síntesis de DNA, en la cual, el genoma de la célula es duplicado, para aportar la misma carga genética a las dos células hijas. Luego, la célula entra en fase G2, donde continúa la síntesis de nuevos componentes y la cromatina comienza a condensarse para formar los cromosomas. A partir de ahí la célula entra en fase M o mitosis, (profase, metafase, anafase y telofase) en la cual se produce el reparto equitativo de cromosomas entre las dos células hijas, así como, de los componentes celulares y orgánulos. La transición de fases está muy regulada, si no se cumplen ciertos criterios la división se detiene e incluso se puede inducir muerte celular programada. Existen 4 controles de transición de fases, que son de G0-G1, de G1-S, de G2-M y en mitosis el paso de metafase a anafase; en estos controles, se producen la participación conjunta de múltiples mecanismos moleculares controladores, que clasificamos en tres grandes grupos genéticos: genes que codifican para el ciclo (enzimas de la replicación, proteínas mitóticas…), genes que codifican para proteínas que regulan positivamente el ciclo o protooncogenes como las proteínas ciclinas y las CDK (quinasas dependientes de ciclinas) y genes que codifican para proteínas que regulan negativamente el ciclo o genes supresores de tumores, como p53 o retinoblastoma (Rb).
La inducción de tumores por Papillomavirus y Polyomavirus supone la actuación de ciertas proteínas virales (E6, E7 o AT) contra las proteínas celulares supresoras de tumores Rb o p53. Este fenómeno genera la transición de fases de G1 a S, en general, en este checkpoint están paradas la mayoría de células de los tejidos.
E2F es un factor de transcripción que está involucrado en el ciclo celular y así como en la síntesis de DNA, antes de entrar en la fase S, está inhibido por unión con la proteína Rb, así se inhibe la entrada en S, hasta que la célula no se asegura de que se dan las condiciones necesarias. Para entrar en fase S, normalmente debe acumularse en la célula ciclinas de G1, los complejos ciclina G1/CDK fosforilan a Rb, que se inactiva y deja de inactivar a E2F. La actividad de E2F permite la transcripción de genes que inducen la síntesis de DNA. Todo ello requiere una serie de amplios controles moleculares que aseguran el correcto funcionamiento del ciclo. Sin embargo, estos virus poseen ciertas proteínas virales que son capaces de inducir la entrada en fase de síntesis, aunque los controles moleculares no lo permitan. Entre las proteínas víricas que poseen se encuentran E7 y AT que son capaces de inactivar la actividad de Rb, permitiendo liberar a E2F e induciendo la síntesis de DNA. Esta inhibición viral de la unión Rb-E2F, se debe a la unión con mayor afinidad de Rb por E7 y/o por AT, liberando E2F.
Por otro lado, la proteína viral E6 es capaz de favorecer la destrucción celular vía proteasoma de la proteína p53 supresora de tumores, que promueve el estado quiescente. Al igual que AT que bloquea a p53. p53 es un factor transcripcional, y promueve la interacción positiva con p21, ésta recluta a CDKs unidas a ciclinas, y a PCNA, (que se encargan de la fosforilación de Rb y entrada en fase S).
Por tanto estos virus, explotan dos vías de inducción de tumores para liberar E2F e iniciar la síntesis de DNA. Por un lado bloquean la actividad de Rb directamente y por el otro permiten la actividad de las los complejos ciclina G1/CDK que fosforilan a Rb, que se inactiva y deja libera a E2F.
En el genoma de estos virus estas proteínas E6, E7 y AT son genes de transcripción temprana, que se expresan en las primeras etapas de la infección para que una vez inducida la síntesis de DNA celular, se favorezca también la replicación del genoma del virus, produciendo copias y copias de su genoma, e induciendo por otro lado, la proliferación descontrolada de las células hospedadoras y por tanto, el tumor.
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